米库氯铵及注射液
1、摘要:
米库氯铵由Abbott lab开发,于1992年在美国首次上市,是一个短效苄基异喹啉类非去极化型肌松药,起效快,作用时间短,恢复迅速,无蓄积作用,对植物神经和心血管的不良反应少。本品可作为全麻辅助药,便于气管插管,在手术或机械换气时使骨骼肌松弛。 该
药品于1996年10月3日在中国获得的药品行政保护,已于2004年4月3日期限届满。 (授权号:B-GB96100311 授权日:1996年10月3 日)。
2、基本信息
英文名称:Mivacurium Chloride
化学名称:[R-[R*,R*-(E)]]2,2'-(1,8-Dioxo-4-octene-1,8-diyl)bis(oxy-3,1-propanediyl)bis[1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-methyl-1-(3,4,5-trimethoxyphenyl)isoquinolinium] dichloride
商品名:美维松(Mivacron)注射剂(英国葛兰素威康制药公司)
分子式:C
58H
80Cl
2N
2O
14
分子量:1100.17
剂 型:注射剂
注册分类:化药3+4类
规 格:10ml:20mg;5ml:10mg
3、适 应 症:是一作用较强、短时效的新型苄异喹啉类非去极化肌松药。
4、国内外上市情况:由Abbott lab开发,于1992年在美国首次上市。2010年在我国正式上市。目前,由于技术原因尚未有国内厂家申报。
5、专利情况:无
6、推荐理由:
加拿大 Mcgill大学
健康中心Dempsey等的一项研究表明,在使用阿托品和芬太尼的同时加用米库氯铵 (一种非去极化肌松剂)可使新生儿气管插管的操作更容易。 研究者共对的33名接受气管插管的新生儿进行了研究,这些新生儿接受气管插管的主要原因是应用肺泡表面活性药物(占53%)。参试新生儿的中位胎龄为29周,中位出生体重为1360克,气管插管时中位年龄为33小时。气管插管前,研究者先给新生儿注射阿托品20 μg/kg和米库氯铵200 μg/kg,再注射芬太尼5 μg/kg。结果表明,对22名新生儿首次插管即获成功,插管所需中位时间为60秒(15~1200秒),肌肉开始松弛的平均时间为94秒,恢复自主活动的平均时间为937秒(480~1800秒)。肌松条件下更易实现有效的气囊面罩加压给氧通气,从而为插管创造了更好的条件,这使得没有插管经验的医师插管成功率也较高。
米库氯铵(mivacurium)是一作用较强、短时效的新型苄异喹啉类非去极化肌松药,可安全用于小儿麻醉中。米库氯铵的代谢不依赖于肝肾功能,主要是由血浆胆碱酯酶分解。研究显示米库氯铵肌松起效与琥珀酰胆碱相似,但气管插管的条件不如琥珀酰胆碱好, 且量效关系个体差异较大。如单次快速给予较大剂量的米库氯铵时,可导致组胺释放,引起皮肤潮红、心动过速和一过性低血压。
儿童的米库氯铵ED95值大于成人,而起效和作用持续时间较成人缩短,这可能与婴
幼儿分布容积较大和代谢速度较快有关。研究显示儿童氧化亚氮-氟烷或氧化亚氮-阿片类药麻醉时, 米库氯铵的ED95 平均约为0.1mg/kg。在小儿静注米库氯铵0.2mg/kg 的气管插管剂量后,在60s达到满意的气管插管条件者占66%,90s时满意率为65%, 而成人给予同等剂量米库氯铵后120s气管插管条件满意率为65%, 150s时满意率为80%,提示在小儿麻醉时,米库氯铵可应用于快速诱导气管插管。 米库氯铵的肌松作用维持时间很短,仅为15~ 20min, 是阿曲库铵的1/3, 维库溴铵的1/2。米库氯铵具有起效较快、作用时间短、恢复迅速、无蓄积作用、对植物神经及心血管系统无
不良反应等特点。
米库氯铵可望作为琥珀酰胆碱的替代药。用作气管插管时的剂量为0.2mg/kg, 维持剂量为 0.1mg/kg。 与未用挥发性麻醉药的麻醉者比较,氟烷麻醉和异氟烷或七氟烷麻醉时,维持90%~99%神经肌肉阻滞的米库氯胺的需要量分别减少40%和50%~60%。尽管挥发性麻醉药可以加强米库氯胺的肌松作用,但是并不延长其作用时间。儿童的持续输注量(10~20μg/kg•min)是成人的两倍,这可能与儿童的血浆胆碱酯酶活性较高有关。儿童使用米库氯胺维持 95%±4%的阻滞所需的输注速率最高,且随时间延长而增加,而成人的输注率可至少90min内保持不变。
7、我公司优势:
本品最大的难度是合成与精制难度很大,我公司目前已完成合成工艺研究,得到合格的原料,并在制剂方面已完成处方工艺研究,正在进行质量研究与稳定性研究。
8、我公司研发情况:
8.1合成工艺 本工艺依次经过拆分、与3-氯丙醇反应、最后与E-4-辛烯-1,8-二酰氯反应,最后得到米库氯铵。反应条件温和、无特殊设备,均为常规试剂,工艺适合放大生产;规模1-3公斤;产品质量:
杂质及异构体与原研质量相近。可以按厂家要求选用2-3步适于审评注册要求的工艺路线,产品总收率为25%左右。
8.2杂质情况:
有两个相关
杂质(单酯与M-8),目前均已得到。
进口注射液(美维松)的总有关物质为16%,国外DMF文件原料的总有关物质为5%,而我们原料总有关物质已达到国外水平,控制在了5%以内。单杂的限度标准也高于国外原料。
而制剂的总有关物质亦在5%左右,远远低于美维松的标准。
9特殊说明
美维松用法用量:静注0.15—0.2mg/kg; 短小手术时,在应用了上述剂量后,1次注射0.1mg/kg,1—3次可顺利完成手术。
美维松的药理作用:为双-苄基异喹啉化合物,作用与氯化筒箭毒碱类似。为短效非去极化型肌松药,在现有非去极化型肌松药中本品的作用时间最短,只有苯磺酸阿曲库铵及维库溴铵的1/3-1/2,但仍较氯化琥珀胆碱为长。
临床剂量下无明显蓄积,易于控制肌松浓度及范围,术后恢复快。当氯化琥珀胆碱禁忌,无法预计手术时间长短,本品被视为较好的替代品。
美维松的药代动力学:静脉注射后5-15s显效,2min可出现最大作用,维持时间约16min。
主要由血浆胆碱酯酶水解代谢,代谢物无活性,经肾脏排出,胆汁中亦有分泌,t1/2β为2-8min。
对于儿童,起效快,效程短,术后恢复亦快,老年患者则相反。
肝肾功能严重不全者,其作用时间约为正常者的1.5倍,而非典型血浆胆碱酯酶基因纯合因子患者对美维松异常敏感,恢复过程可长达1h。
美维松适应症及优势:为短效神经肌肉阻断剂,可作为全麻辅助药,便于气管插管,在手术或机械通气时使骨骼肌松弛;
可以使儿童、成人短时间手术;
用于门诊手术;
用于内窥镜检查;
用于需要肌松的气管插管;
作为持续输注,适用于对手术时间不确定的手术。
市场预期:本产品具有很大难度,也有别家研发,但是由于技术难度无法通过,目前我们的技术在国内是领先的,相信以后上市产品不会很多竞争,同时本品为目前唯一短效的肌松药物,可以预期上市后将有很大的市场。