依鲁替尼(Ibrutinib)及胶囊
一、基本信息:
化学名:1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮
CAS:936563-96-1
注册分类:化药3+4
规格:140mg。
适应症:慢性淋巴细胞白血病、套细胞淋巴瘤患者治疗、巨球蛋白血症、小淋巴细胞淋巴瘤、边缘区淋巴瘤。
作用机理:作为一种Bruton’s酪氨酸激酶(BTK)抑制剂,抗肿瘤药Ibrutinib是该治疗机制的首个新药。作为细胞生理活动中的重要蛋白,BTK参与B细胞成熟/生存信号通路的调控。该信号通路在恶性B细胞中被过度表达。Ibrutinib能够以强力共价键的形式与BTK相契合,从而抑制细胞生存信号的过度表达,最终抑制肿瘤生长和转移。
二、国际批准情况
依鲁替尼已被 FDA 授予了 4 个突破性药物认定,目前仅 cGVHD (慢性移植物抗宿主病)未获批准。
依鲁替尼自 2013 年底获得美国 FDA 的批准,短短三年时间,先后获批治疗复发性或难治性 MCL、经治 CLL、携带 del 17p 删除突变的 CLL、Waldenstrom 巨球蛋白血症 (WM) , 一线治疗 CLL 和携带或不携带 del 17p 删除突变的 SLL。 自 2014 年 10 月,
依鲁替尼先后三次获得欧盟 EMA 的上市批准,治疗复发 性或难治性 MCL、经治 CLL、携带 del 17p 删除突变或 TP53 突变的 CLL、 Waldenstrom 巨球蛋白血症(WM),一线治疗 CLL。2015 年获得日本 PMDA 的 批准,治疗复发或难治性的 CLL。
2016年12月02日,CDE发布第十二批《拟纳入优先审评程序药品注册申请的公示》, 伊鲁替尼纳入优先审评品种名单,最快有望于2017年底上市。
三、临床综述
复发性/难治性 MCL 的获批是基于一项 II 期 101 例单药的临床试验,
依鲁替尼显著改善了患者的 ORR(69%)。未接受过治疗的或复发性/难治性的 CLL 的获批,是基于一项 Ib/II 期 116 例单药的临床试验,
依鲁替尼改善患者的 ORR(58.3%)。在一项 Ib/II 期,391 例参加的,
依鲁替尼对比奥法木单抗治疗 CLL/SLL 的临床试验中,
依鲁替尼疗效优于奥法木单抗(ORR:42.6% vs. 4.1%)。这项试验中还包括了 127 例 17p 缺失的 CLL/SLL 患者,
依鲁替尼的疗效仍然优于奥法木单抗(ORR:42.6% vs. 4.1%)。 在一项 III 期,269 例参加的,
依鲁替尼对比苯丁酸氮芥的治疗 CLL/SLL 的临床试验中,
依鲁替尼疗效优于苯丁酸氮芥(ORR:82.4% vs. 35.3%),疾 病进展或死亡风险显著降低 80%,基于此项试验结果,
依鲁替尼获批一线治疗 CLL。
在一项 III 期,578 例参加的,
依鲁替尼联合苯达莫司汀/利妥昔单抗对比安慰剂、苯达莫司汀联合利妥昔单抗的临床试验中,
依鲁替尼组的ORR 显著高于安慰剂组(82.7% vs. 67.8%)。 Waldenstr 巨球蛋白血症的获批是基于一项 63 例单药临床试验,患者的 缓解率(完全缓解+非常好的部分缓解+部分缓解)达到 61.9%。 除获批的适应症外,目前
依鲁替尼还开展了多项单独或联合用药的临床试 验,涉及的适应症有多发性骨髓瘤(MM)、胰腺癌、急性淋巴细胞白血病 (AML)、弥漫大 B 淋巴细胞瘤(DLBCL)、滤泡细胞瘤(FL)、中枢神经系统淋巴瘤、非小细胞肺癌、自身免疫性疾病等。
四、市场
市场前景
依鲁替尼是CLL 临床治疗的一个重大飞跃,为 CLL 患者提供了除化疗之外的一种新的一线 治疗选择。上市两年时间,全球年销量就突破了 14 亿美元。经 Evaluate pharma 预测,未来 5 年(2022年),全球年销量峰值逼近 60 亿美元。
五、专利情况
在中国的最早到期日是 2026 年 12 月 28 日。
六、国内申报情况
2016年12月02日,CDE发布第十二批《拟纳入优先审评程序药品注册申请的公示》, 伊鲁替尼纳入优先审评品种名单,最快有望于2017年底上市。
七、小结
1、依鲁替尼为广谱抗血液肿瘤,更多适应症正在进行临床中,市场潜力巨大。
2、该项目原料工艺路线难度适中,不需要特殊的设备、试剂和条件;制剂为常规的胶囊剂型。
3、在国内的进口注册有望近期获批上市,我们可以按照3+4进行准备;另外虽然专利到期时间尚早,但是国内众多厂家竞仿,可以提早进行准备,完善工艺,提升质量,降低成本,占据有利的市场位置。